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第三代抗精神病藥物（多巴胺系統穩定劑）介紹

rsn於2007.04.01整理（主要參考梁蕙文藥師2005.04.28網路文章）

目前一般醫院多以開給抗精神病藥物的方式協助妥瑞症的改善，而抗精神病藥物從最早的傳統抗精神病藥物，到最近十年使用量漸增的第二代抗精神病藥物（或稱為非典型抗精神病藥物），及目前常被討論的第三代抗精神病藥物，如多巴胺系統穩定劑（dopamine system stabilizers；DSS）等，使得妥瑞人在尋求藥物協助時有更多的選擇，以下謹就抗精神病藥物發展的歷史、趨勢及多巴胺系統穩定劑做簡單介紹。

傳統抗精神病藥物之缺點

傳統抗精神病藥物，如haloperidol，chlorpromazine等，乃經由阻斷中腦邊緣系統多巴胺通道裡的多巴胺 D2受器，降低了正性症狀，也就是動作型或聲語型的表徵動作，然而，也阻斷了黑質紋狀體多巴胺徑路的D2受器，而產生了運動方面的副作用，例如：錐體外徑症狀（extrapyramidal syndromes；EPS），偽巴金森氏症（pseudoparkinsonium）和遲發性不自主運動（tardive dyskinesia）等。這些副作用帶來的不適感，常使服藥者不但沒有任何改善，反而徒增身體沈重負擔。

第二代抗精神病藥物之優缺點

第二代抗精神病藥物，如：clozapine、risperidone等傾向於鍵結腦部控制精神症狀的D2受器。如此不同的鍵結可降低不必要的D2受器的拮抗，減少了EPS的發生，同時也可阻斷血清素5-HT2A受器，以改善負性症狀。對於服用傳統抗精神病藥物而產生EPS的服藥者，第二代抗精神病藥物提供了較佳的選擇。

但第二代抗精神病藥物仍有其缺點：

1. 體重增加為第二代抗精神病藥物最常見且相當麻煩的副作用。
2. 醣類及脂類代謝障礙、第二型糖尿病、過度鎮靜、認知功能受損、催乳素分泌過剩及性功能障礙、心血管功能障礙﹙QTc延長、體位性低血壓﹚等。
3. clozapine開展了抗精神病藥物的新領域，但由於它會引起顆粒白血球減少症和癲癇，也嚴重地限制了它的使用。

抗精神病藥物的新發展

抗精神病藥物的新發展包括：

• 對不同的多巴胺受器之次級接受體具有高度選擇性的多巴胺拮抗劑。
• 不同血清素受器之次級接受體的拮抗劑。
• sigma受器的拮抗劑。
• GABA的拮抗劑。
• 藥物經由影響腦部的氨基酸或縮氣酸類而改變了傳導。

而研究和發展中的多巴胺部分拮抗劑或多巴胺系統穩定劑（DSS），可能成為新一代抗精神病藥物。

何謂多巴胺系統穩定劑?

腦部多巴胺傳導的穩定乃藉突觸前和突觸後D2受器之間的刺激而達到平衡。當這兩個機轉一起作用時，對於調整多巴胺的釋放而言，突觸後D2受器較突觸前D2受器（亦稱自體受器） 敏感，所以生理性的神經傳導將持續直到多巴胺的濃度足夠刺激突觸前D2受器，才會通過回饋性抑制作用，進一步減少或關閉多巴胺的釋出。當突觸前多巴胺被刺激時，特殊的突觸後接點多巴胺的釋出被關閉，如此使得腦部某些具有高濃度的多巴胺部位，降低過多多巴胺的活性而改善正性症狀，但在腦部的其他部位仍允許有正常的多巴胺活性可避免EPS的產生。

多巴胺系統穩定劑的觀念為：

• 當多巴胺太低時，維持或促進多巴胺的神經傳導。
• 當多巴胺太高時，降低多巴胺的神經傳導。
• 藥物使用的目的在降低多巴胺神經的過度興奮，以控制正向症狀，同時促進多巴胺神經傳導以控制負性症狀和認知方面的症狀，並維持多巴胺神經的生理功能而調整運動功能及穩定催乳素濃度。

藥物如何來穩定多巴胺？

當腦部多巴胺調整不佳時，多巴胺系統穩定劑（DSS），以某種方式鍵結到D2受器以產生刺激或拮抗而有助於治療。這些穩定劑遠不同於受體拮抗劑，受體拮抗劑總是完全阻斷多巴胺的反應且降低多巴胺於D2 受器的輸出；穩定劑也不同於多巴胺，多巴胺量如果夠高時，會完全作用於D2受器而產生最大反應。DSS理論上可產生我們所期待的多巴胺平衡，因此，當多巴胺活性太低時，DSS增加多巴胺的輸出，但其程度不如實際的多巴胺。在多巴胺太高時，DSS降低多巴胺的量，直到「恰到好處」。

藥理上，此種機轉即所謂的「部分促進作用」，當低多巴胺時給予激活，而在高多巴胺時給予抑制，從雙向反應穩定多巴胺的輸出。

DSS的作用和優點

當邊緣系統多巴胺過多時，DSS降低多巴胺的神經傳導，另一方面，DSS於黑質紋狀系統維持和促進多巴胺 的神經傳導，使得腦部運動區域的多巴胺在正常範圍。因此，DSS阻斷了多巴胺活性須要降低的D2 受器（中腦邊緣系統），產生了抗精神病反應。然而，DSS不會同時降低多巴胺的活性於腦部須要正常多巴胺濃度的區域（黑質紋狀體徑路），所以不會引起動作型的副作用。DSS甚至可能適度提升了腦部某些區域的多巴胺活性（中腦邊緣系統通道），而改善負性和認知方面的症狀，讓我們聯想到西方童話故事Goldilocks and the Three Bears。

何謂Goldilocks action?

DSS這類新的治療藥物，有時被稱為Goldilocks action。因為他們在太多和太少多巴胺受器的刺激之間，發現一個令人滿意的位置。非常類似童話短篇「Goldilocks and the three bears」故事中女孩Goldilocks發現了不會過熱也不會過冷的「湯」。稱之為「恰到好處」。此類抗精神病藥物可使多巴胺不會「過熱」（抗精神病），又不致「過冷」（引起EPS）而是「恰到好處」，因此被稱為Goldilocks action。

DSS的代表性藥物

此類藥最具有代表性的為aripiprazole（大塚安立復），其他一些DSS的早期臨床研究正在進行，而aripiprazole之試驗已進行至後期。

aripiprazole的反應機轉

aripiprazole具有部分多巴胺D2受器促進活動，體外研究資料指出，aripiprazole 在突觸前自體受體具有D2促進活動，也就是說，aripiprazole是一種突觸前D2自體受體促進劑，藉由刺激突觸前D2自體受體，調節突觸前多巴胺末稍，進而終止過多內源性多巴胺的生成和釋放，從而強化多巴胺的阻斷效應，此外，對於突觸後D2受器則具有拮抗-促進活動，如此一來，不但取得多巴胺系統的平衡，也藉由此效果大大降低抗精神病藥物的劑量。臨床前和臨床資料顯示，此作用方式可降低EPS和內分泌方面的副作用。

aripiprazole在治療上的角色

2002 年9月臨床精神期刊（Journal of Clinical Psychiatry） 中一篇有關aripiprazole的臨床研究報告中，將414位診斷出精神分裂症和情感性精神疾病的病患，隨機分四組，分別服用aripiprazole（15mg/day）、aripiprazole （30mg/day）、haloperidol （10mg/day）和安慰劑（placebo），經4星期後，評估其功效和安全性。四組病患服用後使用一些評估表對其症狀改善程度作一比較，同時也作體重增加、泌乳素濃度、 錐體外症狀（EPS）和QTc間隔距離等副作用的評估。結果發現服用15mg aripiprazole及30mg aripiprazole和10mg haloperidol三組和安慰劑組以PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale；正性症狀與負性症狀尺度）正性次尺度分數做比較分析，所得P值分別為：小於0.001，等於0.001，小於0.001，顯示三組正性症狀皆有顯著的改善。對於負性症狀，以PANSS負性次尺度分數做比較分析所得結果其P值分別為0.06，0.213，0.43，顯示aripiprazole（15mg/day）和haloperidol（10mg/day）二組有顯著的改善，而aripiprazole（30mg/day）這組對於負性症狀的改善和安慰劑比較，無統計上的意義。

另外，副作用的比較如下：

1. 體重：四個多星期的研究中發現三組的平均體重增加從0.2公斤到0.9公斤，和安慰劑這組比較（增加0.2公斤）並無顯著差異。
2. 血漿泌乳素濃度：aripiprazole 15mg、30mg和placebo三組和基準比較，其泌乳素濃度分別降低7.0 ng/ml、7.1 ng/ml、1.8 ng/ml，但無統計上的差異。然而haloperidol 10mg組的血漿泌乳素濃度增加22.5 ng/ml，與安慰劑組比較，P值小於0.01，有統計上的意義。
3. EPS：和EPS有關的副作用方面，aripiprazole 15mg、aripiprazole 30mg二組和安慰劑組做比較，發生率相當，發生率為：airpiprazole 15mg組（18%）, aripiprazole 30mg組（20%） haloperidol 組（36%）, 安慰劑組（21%）。
4. QTc間隔距離：四組的平均QTc間隔距離的改變分別為：aripiprazoe 15mg（降低2.02ms），aripiprazole 30mg（降低3.38ms），haloperidol 10mg（增加1.57ms），安慰劑（降低3.45ms），因此治療組和安慰劑組統計上無顯著差異。

從研究所得資料來看，每日服用一次aripiprazoe 15mg或30mg，無明顯的EPS副作用產生，其泌乳素濃度、體重及QTc亦無顯著的變化。因此，該期刊作者建議aripiprazole提供了如同第二代抗精神病藥物之治療效果，且有較低的副作用，可增加治療的持續性和降低再復發比率。

aripiprazole將和第二代抗精神病藥物（如：risperidone、olanzapine、quetiapine等）競爭，這些第二代抗精神病藥物具有好的療效和低EPS副作用的優點，因此須要和這些藥物作比較研究。對其他藥物效果不佳而服用clozapine的病患，aripiprazole也須和其做比較研究。

目前可考慮使用aripiprazole作為取代藥之狀況

當病患使用適當劑量的其他抗精神病藥物（包括第二代抗精神病藥物）反應不佳或不能耐受其副作用時，如：

• 使用haloperidol所產生的EPS。
• 使用olanzapine的體重增加。
• 使用olanzapine或risperidone反應不佳轉而使用clozapine ，擔憂使用clozapine產生抽血不便及白血球下降時可考慮使用aripiprazole。

aripiprazole的使用仍須做更完整的比較研究，才能使aripiprazole在治療上所扮演的角色更清楚，包括是否可做為第一線的治療用藥。

參考資料：

1. Eric T. Herfindal, Dick R. Gourley. Textbook of Therapeutics; Drug and Disease Management.7th ed, 2000;1217-1227。
2. Matthew A. Fuller， Pharm D., Martha Sajatovic,M.D.. Drug Information Handbook for Psychiatry. 1999-2000; 1138-1139。
3. Stephen M. Stahl，M.D.，Ph.D., Dopamin System Stabilizers，Aripiprazole，and the next Generation of Antipsychotics， Part 1;J clin Psychiatry 62:11， November 2001。
4. Stephen M.Stahl，M.D.， Ph.D., Dopamin System Stabilizers，Aripiprazole， and the next Generation of Antipsychotics，Part 2;J clin Psychiatry 62:12,December 2001。
5. John M.Kane,M.D.;William H. Carson,M.D.; et al.Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder,J clin Psychiatry 63:763-771 September 2002。
6. 張文和：精神分裂症藥物治療規範。市療藥劑科舉辦九十一年度台北地區精神科藥物治療學理及實務研習課程講義。
7. 陳姿婷醫師：參加國際神經精神藥理學會心得。精神醫學通訊，21卷7期，91年7月。