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回到基本──談妥瑞氏症的基因

本文由rsn於2007.1.15翻譯自英國妥瑞氏症協會網站,原文請按右鍵另存PDF檔

這篇文章是改編自Jeremy Stern博士(英國妥瑞氏症協會理事長)於1999年AGM會議上所發表的演說,由於近來人們對於妥瑞氏症愈來愈希望能得到一個清楚、簡潔的解釋,因此發表本文於此。

導言

AGM每年的Q&A專欄中,愈來愈多人向專家群問起妥瑞基因的議題,最常問起的兩個問題分別是:

  1. 為什麼我會有妥瑞氏症?或者,為什麼我的小孩會有妥瑞氏症?
  2. 我未來的小孩得妥瑞氏症的機率有多大?

到目前為止,國際間的醫學研究人員還沒辦法回答這些關鍵的問題,我試著解釋為何還無法回答。

妥瑞氏症是存在於基因中的嗎?

首先,我們必須先知道妥瑞真的是「基因性」的嗎?

疾病當中,有些是完全導因於錯誤基因的,例如膀胱纖維化(cystic fibrosis)、肌肉營養失調症等;有些是導因於基因與環境的複雜互動關係(尚未被完全了解),例如多種硬化症、心臟病等,他們的重要環境因素包括懷孕、教養方式、兒童期間的感染、吸煙等,關於環境因素有些是很明顯的,有些則非常難以揭露。另外,有些疾病則是完全導因於環境的,例如藥物中毒。

那麼,妥瑞氏症是屬於那一種呢?從研究中來看,我們知道妥瑞氏症是會遺傳的──通常一個有明顯症狀的孩童就會有一個有溫和症狀的親戚,症狀溫和到不會被發現。除了家族的病史以外,我們也知道同卵雙胞胎比異卵雙胞胎更容易同時患有妥瑞氏症,但也並不是百分之百的──這些證據指出基因與環境都會影響妥瑞氏症。

接下來我們必須確認是那一種遺傳方式導致了妥瑞氏症。

基因可以是顯性的或是隱性的,也就是說,可以是強的或者是弱的。我們的每一個基因都有兩份(copies),分別來自爸爸與媽媽。有些疾病是由顯性帶疾病的那一份導致的,例如亨丁頓舞蹈症,有些疾病則是兩份都是隱性的,例如膀胱纖維化。

一般而言,妥瑞氏症必須有一方家庭是帶有顯性染色體的。

這表示,小孩要從一個有妥瑞氏症的家長那裡遺傳到妥瑞基因的機率是50%。但也有一些情形是更複雜的,有些人遺傳了妥瑞基因,卻沒有妥瑞症狀,事實上這樣的人大概也占了50%,這種情形叫做降低的外顯率(reduced penetrance),所以一個小孩從爸爸或媽媽身上得到妥瑞症狀的機率大約是25%......但是,目前並不能如此簡單地預測──因為有些人可能只以25%的機率遺傳到「很輕微」的症狀而已

尋找妥瑞氏症的基因

那麼,我們如何找到妥瑞基因呢,而為什麼這基因能維持遺傳呢?第一步是要能準確地診斷出誰有妥瑞氏症,而誰又沒有。這件事出奇的困難,因為以臨床上的定義來看,一些相關的行為,像是過動與強迫,有的人比沒有的人還要多。

探索妥瑞基因的主要方法有三種:

1.先找到有妥瑞氏症的家庭,診斷個案,並拿他們的DNA跟沒有妥瑞氏症的家庭成員做連結分析(linkage analysis),DNA是用一種叫做「限制核酸內切酶」的酵素來檢驗的。這種「生物洗衣粉」裡的酵素可以把汙漬截切掉,「限制核酸內切酶」把基因截切成更小的DNA區塊。這種方式把DNA從某個點截切成好幾塊,如果他們的某一個相同基因有不一樣的版本的話,那麼兩個人還可以在不一樣的點上做截切。截切後的DNA要先跑過電泳膠(electrified gel)的作用,這步驟叫做「南方墨點法」(Southern blot),可以把DNA分離成不同長度的好幾塊碎片,當不同點上的碎片顯現時,就可指出其基因的不同之處了。

2.第二種方法可以讓研究者檢驗出受測者預期會有的特定基因。妥瑞人所用的藥物,像是haloperidol與sulpiride,都會影響神經傳導物質多巴胺,研究者已經測試過許多相關的基因以尋找其差異性與異常之處。研究的結果還有一些爭議。美國有一個研究團隊就相信某個與多巴胺相關的基因型態與妥瑞氏症及其他的神經精神症狀有關,但其他的學者就不這麼認為。

一般而言,前面這兩個方法到目前為止只有在大部分的基因題材上得到成功。

3.「兄弟姊妹分析」。這個方法中,研究者測試來自不同家庭的妥瑞人的兄弟姊妹,找出這些兄弟姊妹共有的基因。這個方法有個優點,就是不用像前面兩種方法去先行假設妥瑞氏症是如何遺傳的。最近,一個國際合作研究就是用這種方法研究了76個家庭,並得到了結果──他們發現染色體4號與8號兩個區域可能就跟妥瑞氏症有關。這個研究的重要性還需要未來更進一步的調查。

妥瑞基因的複雜

如果你認為妥瑞氏症只受單一個基因的影響,那你可能想得太簡單了──如果說單一基因影響的模式會降低外顯率是錯誤的,那麼說基因探索還沒辦法提供一個確定的答案,其實也不令人意外。如何定義家庭成員有妥瑞氏症的問題前面已經提過了。應該還有更複雜的機制可以解釋家庭中所存在的病症。有些學者提出了其他的理論,認為影響妥瑞的基因不只一個(多源發生說phenocopies),有些妥瑞人可能從爸爸跟媽媽那裡都有遺傳到(bilineal),從爸爸那裡遺傳到的效果可能跟從媽媽那裡遺傳到的效果不一樣(imprinting)。最後,有愈來愈多的證據顯示環境因素對妥瑞氏症很重要,尤其是有些妥瑞人曾在童年受到某些種類的感染。

未來:我們為什麼要找到妥瑞氏症的基因?

關於基因的相關知識可以讓我們對妥瑞氏症有進一步的認識,並且知道如何醫治這個疾病。基因包含一串連續的蛋白質,他們是我們的身體的一大塊街區,協助身體的每一個器官運作,包括我們的大腦。

回到最初提到的那兩個問題

如果研究者可以確認妥瑞的錯誤基因,那麼他們將可以沿路找到錯誤的蛋白質。這可以告訴我們更多導致妥瑞的原因,有希望讓妥瑞人得到更好的治療,或是預防妥瑞氏症的策略。那樣子媽媽就可以做妥瑞的產前檢查,但即使預測到妥瑞氏症,可能也沒辦法直接預測到症狀的嚴不嚴重。但總之這類資訊的使用當然對家庭而言還是很重要的。

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